Fundada el 25 de octubre de 1697 por el padre Jesuita Juan María de Salvatierra, fue cabecera y madre de todas las misiones de las Californias, ya que de la Misión de Loreto salieron grupos que fundaron lo que hoy conocemos como arquitectura Misional de Baja California Sur.
En 1773 la Misión de Nuestra señora de Loreto pasó a manos de la orden de los domínicos que arribaron a la población de Loreto en el mes de octubre del mismo año. Los frailes franciscanos que habían estado en la misión por cinco años, partieron hacia la Alta California para proseguir en su labor evangelizadora.
Por las condiciones físico -naturales, en 1829 la nave principal del templo sufrió estragos, al derrumbarse el techo y el casquete del campanario en un terremoto en 1877. Actualmente se encuentra reconstruida y alberga el museo de las Misiones, en donde se exponen objetos religiosos de los siglos XVI y XVII. Se considera a esta misión “La madre de todas las misiones de las Californias” como justo reconocimiento al misionero audaz y emprendedor, por eso se considera al Loreto de Salvatierra.